אורי לופוליאנסקי נולד בעיר חיפה בשנת 1951, אביו עלה ארצה לפני מלחמת העולם השנייה מפולין ואימו היא ילידת הארץ. בילדותו למד בבתי ספר דתיים (בית ספר יבנה), ובבגרותו הצטרף לישיבת תורה אור בירושלים ולאחר כן לישיבת הנגב בנתיבות.
את שירותו הצבאי עשה בתפקיד חובש, ולאחר כן הוא עבד כמורה. במהלך השנים הוא למד מנהל ציבורי מתוך כוונה להצטרף בבוא העת לשירות הציבורי.
בשנת 1976 הקים אורי לופוליאנסקי את ארגון יד שרה, אחד הארגונים החשובים והגדולים בישראל. ארגון זה שכולל למעלה מ-100 סניפים בכל רחבי הארץ ומעסיק למעלה מ-6000 עובדים ומתנדבים, מתמחה בהשאלת ציוד רפואי וטכנולוגיה מסייעת לאנשים עם לקוית וכן עבור אנשים מבוגרים או כאלה שעברו תאונות וחבלות שונות. במהלך השנים הארגון התרחב והחל לספק גם שירותי תמיכה, רפואה ועזרה. בין היתר הוא כולל גם מכוני הכשרה עבור ציבור אשר רוצה להתנדב או להכיר את התחום לצרכיו האישיים. על הקמת הארגון ושירותו בו, קיבל פרסים שונים, ביניהם פרס אות הנשיא למתנדב ופרס יושב ראש הכנסת. הארגון עצמו זכה בפרס ישראל בשנת 1994.
הארגון הפך את אורי לופוליאנסקי לדמות מוכרת בכל רחבי הארץ, רבים, חרדים וחילוניים, משתמשים בשירותיו של הארגון, משאיל ממנו ציוד רפואי או משתמש במרכזים השונים שהארגון הקים במהלך השנים. הארגון מתבסס על פיקדונות ותרומות.
בשנת 1989 נכנס לופוליאנסקי למועצת עיריית ירושלים והיה אחראי על תיק שירות למשפחה ולקהילה. מאוחר יותר, בימי של אהוד אולמרט כראש העיר, הוא כיהן כסגנו וממלא מקומו, ובשנת 2003 הוא החליף אותו בתפקיד ראש העיר, אחרי שזה עזב לתפקיד שר בממשלה.
אורי לופוליאנסקי כיהן בתפקיד משנת 2003 עד שנת 2008, בתחילה בתור ראש עיר זמני ולאחר מכן בתור ראש עיר קבוע, אחרי שניצח בבחירות את ניר ברקת. ניצחונו היה מיוחד שכן הוא זכה להיות ראש העיר החרדי הראשון והיחיד עד כה בירושלים. אף על פי כן, הוא נחשב לראש עיר מקובל על כולם אשר פועל בהרמוניה עם כל חלקי האוכלוסייה בעיר, יהודים, חילונים, דתיים, וערבים.